9. Uso inapropiado de antimicrobianos

Coordinador: Dr. José Luis Arredondo García^†

RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS (RAM)

Dr. José Luis Arredondo García,^† Dr. Juan José Aguilar Lugo Gerez, M. en C. Carmen Gabriela Aguilar López Escalera, Dr. Humberto Medina Cortina

Con el descubrimiento y desarrollo de los antibióticos en el siglo XX, la comunidad científica pronosticó que la era de las enfermedades infecciosas estaba por finalizar. Este avance científico, aunado a la vacunación masiva, fue un elemento clave en la llamada transición epidemiológica, que describe un descenso en la incidencia de estas enfermedades.¹ Sin embargo, actualmente nos enfrentamos a un fenómeno que amenaza esta situación: “la resistencia a los antimicrobianos” (RAM).²

La RAM es un problema mundial de salud pública debido a la gran cantidad de complicaciones que genera en el tratamiento de las infecciones y consecuentemente al aumento de la morbilidad y mortalidad derivado de éstas.³ Como veremos más adelante, la aparición de la RAM es un fenómeno fortuito e inevitable, pero su crecimiento y propagación hacia la comunidad en donde genera su impacto negativo, es el resultado del uso inadecuado de los antimicrobianos en diferentes sectores y a la falta de barreras que limiten su transmisión. Además, la introducción de nuevos agentes antimicrobianos al mercado ha sido escasa en los últimos decenios debido a una baja inversión por parte de las compañías farmacéuticas. Esto acentúa la importancia de preservar la efectividad de los antimicrobianos que actualmente se encuentran disponibles.⁴

Considerando que la consecuencia fundamental del uso inadecuado de los antibióticos es la progresión de la RAM, a continuación se describen de forma breve los mecanismos que llevan al desarrollo de ésta y su impacto sobre los ámbitos ecológico, sanitario y económico; para posteriormente profundizar sobre las medidas que han de ser tomadas en la práctica clínica para contribuir a retardar la propagación de la RAM mediante un uso adecuado de los antimicrobianos.

La RAM es el término más amplio para referirse a la capacidad de los microorganismos (bacterias, virus, parásitos y hongos) para crecer en presencia de un fármaco que normalmente los mataría o limitaría su crecimiento.⁵ En ocasiones la RAM observada es constante; es decir, se presenta como un rasgo recurrente en todos los aislamientos de la especie y no tiene relación con la exposición previa al antibiótico; por lo tanto, se atribuye a la fisiología general o a la anatomía del microorganismo. Cuando este es el caso, se dice que tal especie muestra una resistencia natural o resistencia intrínseca al antimicrobiano. En otras situaciones, la RAM está presente sólo en algunos aislamientos de la especie y el desarrollo de la resistencia muestra una asociación con la exposición previa al antimicrobiano. A este fenómeno se le denomina resistencia adquirida.⁶

Origen

La RAM es el resultado natural de la exposición de los microorganismos a los compuestos antimicrobianos de otras especies (principalmente hongos) durante millones de años de coevolución. Algunos de los principales mecanismos que confieren resistencia al efecto de los antimicrobianos son (Figura 1):

1. Cambios en la permeabilidad de la membrana que impiden el paso de los antimicrobianos.
2. Expulsión de los antimicrobianos hacia el exterior celular mediante bombas.
3. Degradación de los antimicrobianos mediante enzimas.
4. Desarrollo de nuevas vías metabólicas que sustituyen a aquellas en las que actúan los antimicrobianos.
5. Alteración de las proteínas que actúan como dianas moleculares de los antimicrobianos.

Figura 1

Mecanismos de resistencia a los antimicrobianos. [Adaptada de: Aslam B, Wang W, Arshad MI, Khurshid M, Muzammil S, Rasool MH, et al. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infect Drug Resist. 2018;11:1645-58.]

La vía a través de la cual los microorganismos adquieren estos mecanismos de RAM es la acumulación de mutaciones en los genes que codifican para las proteínas involucradas o la adquisición mediante transferencia genética horizontal (THG) de los genes mutados a partir de otro microorganismo.^6,8 Este último fenómeno sucede mediante tres procesos diferentes:

1. Conjugación: un plásmido (molécula de DNA extracromosómica) codifica para el ensamblaje de una vellosidad sexual en la membrana celular de la célula emisora, la cual establece contacto con alguna célula vecina, y crea una comunicación entre ambos citoplasmas. A través de esta comunicación, una réplica del plásmido es transferida a la célula receptora, llevando consigo genes determinantes de resistencia.
2. Transducción: en este proceso, un bacteriófago (virus con tropismo para bacterias) inserta su genoma en el cromosoma de la célula infectada, acarreando consigo genes de las células infectadas previamente.
3. Transformación: este proceso sólo sucede entre individuos de una misma especie y sólo ocurre en circunstancias de baja disponibilidad de nutrientes. Para su ejecución, se expresan un conjunto de genes que otorgan la capacidad de liberar material genético al medio e incorporar material genético desde el exterior. Estas cadenas de ácidos nucleicos importadas son posteriormente integradas al cromosoma.^6,9

Selección y propagación

Como fue descrito en el apartado anterior, los mecanismos que originan el desarrollo de la RAM son debidos al azar (la adquisición de mutaciones en secuencias específicas y el intercambio genético a través de TGH). Sin embargo, la exposición de los microorganismos a agentes antimicrobianos causa la selección de los microorganismos resistentes. Cuando una población de microorganismos heterogénea con respecto a la sensibilidad a un antimicrobiano se expone a concentraciones letales de tal fármaco, aquellos que son sensibles mueren, mientras que los resistentes sobreviven; dando origen a una nueva población conformada sólo por microorganismos resistentes.² El consumo de dosis subóptimas de antimicrobianos favorece aún más este mecanismo al seleccionar microorganismos con resistencia intermedia, por ello es que el apego a la posología adecuada es trascendental.

Asimismo, la propagación de poblaciones microbianas resistentes (desde pacientes que consumen antimicrobianos, superficies de los centros de atención a la salud, animales de crianza y cultivos) hacia la comunidad, es expedita debido a la poca implementación de barreras sanitarias. Los animales de consumo humano como vacas, cerdos y gallinas; y los animales silvestres con los que tienen contacto, como aves y roedores, actúan como reservorio de poblaciones microbianas resistentes.¹⁰ La transmisión de estas poblaciones a la comunidad sucede directamente a través de los trabajadores del campo y veterinarios, e indirectamente mediante la contaminación de reservorios de agua y cultivos.⁸ Por otro lado, el ambiente hospitalario constituye una fuente de transmisión para los pacientes, sus familiares y los trabajadores de la salud; y éstos a su vez para la comunidad.¹¹ Finalmente, el fenómeno de globalización contribuye a la difusión de la RAM entre poblaciones remotas (Figura 2).

Figura 2

Vías de propagación de la resistencia a antimicrobianos. [Adaptada de: Centers for Disease Control and Prevention; homepage on the Internet.] Centers for Disease Control and Prevention; [actualizado Julio 2 2019; consultado 21 Oct 2019]. Fact sheets and graphics about antibiotic resistance; [about 4 screens]. Disponible en: https://www.cdc.gov/drugresistance/resources/digital_materials.html.

En consecuencia, para limitar la selección de resistencias es imperativo limitar la exposición de los microorganismos a los antimicrobianos mediante la moderación de su uso y la idoneidad de su dosificación. Lo anterior incluye a los entornos de la medicina, la veterinaria, la ganadería y la agricultura; pues más del 70% de la producción mundial de antimicrobianos se utiliza en animales de consumo humano con fines de promoción del crecimiento y de tratamiento veterinario.² Además, es indispensable crear cercos sanitarios que limiten la propagación de colonias resistentes, así como fortalecer los ya existentes en la práctica médica (Figura 3).

Figura 3

Estimación del uso anual de antibióticos en Estados Unidos. [Adaptada de: Hollis A, Ahmed Z. Preserving antibiotics, rationally. N Engl J Med. 2013;369(26):2474-6.]

Crisis actual

La crisis de RAM es ocasionada por un desequilibrio entre el aumento acelerado de la RAM y la lenta introducción de nuevos antimicrobianos al mercado desde la década de 1980.² Lo anterior es derivado de una baja inversión para su desarrollo, pues actualmente la industria farmacéutica se encuentra mayormente dirigida al tratamiento de enfermedades crónicas, incentivada por su alta redituabilidad.^12-14 La recuperación económica de los antimicrobianos es escasa. Se calcula que en promedio, los medicamentos para el tratamiento de enfermedades neuromusculares generan ganancias hasta veinte veces mayores a los antibióticos.¹⁵ Esto es debido en parte a la naturalmente escasa prescripción de antimicrobianos nuevos (concebidos como elementos de último recurso), su tiempo corto de uso cuando se prescriben y la incertidumbre sobre el inminente desarrollo de RAM significativas que marcarán el fin de su consumo (Figura 4).²

Figura 4

Número de antibióticos desarrollados de 1890 a 2017. [Adaptada de: Deak D, Outterson K, Powers JH, Kesselheim AS. Progress in the fight against multidrug-resistant bacteria? A Review of U.S. Food and Drug Administration-Approved Antibiotics, 2010-2015. Ann Intern Med. 2016;165(5):363-72.]

Situación en México

En México se ha reportado resistencia a meticilina (y el resto de beta-lactámicos) en alrededor del 30% de los aislamientos de Staphylococcus aureus y hasta en el 95% de los cultivos de las especies coagulasa negativas de Staphylococcus. La resistencia de las bacterias de este género a vancomicina y linezolid aun es menor del 2%. Sin embargo, el panorama es preocupante con la especie Enterococcus faecium, pues presenta resistencia a penicilina (y el resto de beta-lactámicos) en el 30% de los aislamientos y una resistencia alarmante a vancomicina y linezolid del 30 y del 20%, respectivamente

En las bacterias gramnegativas, la resistencia a cefalosporinas de tercera generación ya es mayor del 50% en la mayoría de las especies. Aquella a carbapenémicos es mayor en Acinetobacter baumannii, estando presente en dos terceras partes de los aislamientos; seguida porPseudomonas aeruginosa con una tercera parte y finalmente por Klebsiella pneumoniae, con una proporción de alrededor del 10%. En el resto de enterobacterias se reportan resistencias menores del 10%. Afortunadamente la sensibilidad a antibióticos más recientes como la colistina y la tigeciclina aún es total (excepto en K. pneumoniae en la que está reportada una resistencia a tigeciclina del 1% y P. aeruginosa que presenta resistencia intrínseca al mismo antibiótico) [Cuadros 1 y 2].^17-20

Impacto ecológico

Existe una marcada interacción entre humanos, animales y el medio ambiente en relación con el desarrollo y la propagación de la RAM. Se ha demostrado ampliamente que los microorganismos resistentes a los antimicrobianos y sus genes de resistencia circulan continuamente en el suelo, plantas, animales y toda la cadena alimentaria. Dada la enorme amplitud en la distribución de microorganismos resistentes y los complejos factores que afectan su evolución y diseminación, es importante resaltar que este fenómeno debe verse como un problema de impacto ecológico.²² Se estima que del 75 al 90% de los antibióticos consumidos se excretan al medio ambiente, generando una huella cuya trascendencia aún no conocemos por completo.⁸

Impacto sanitario

Se han conducido múltiples investigaciones para intentar estimar el impacto que la RAM tiene en la salud. Para ello, la mayoría de los estudios valoran la morbilidad en términos de aumento en los días de estancia hospitalaria y la mortalidad mediante el aumento del riesgo de muerte intrahospitalaria o a 30 días en estudios prospectivos.

Las infecciones por bacterias resistentes conducen a tasas de complicaciones hasta dos veces más altas que las infecciones similares por cepas susceptibles. Además se asocian con un aumento en la frecuencia de falla terapéutica y recurrencia; impactando drásticamente en la calidad de vida de los afectados o incluso causando la muerte.²² La estancia hospitalaria de los pacientes con infecciones es más prolongada si el agente presenta RAM. El tiempo extra de permanencia varía en función del microorganismo: desde un promedio de 5 días en las infecciones por bacterias gramnegativas con una sola resistencia y Enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación; hasta 17 días en las infecciones por bacterias gramnegativas MDR: multidrogorresistentes (es decir, con resistencia adquirida a por lo menos un antibiótico de tres diferentes familias), pasando por 8 días en las infecciones por S. aureus resistente a meticilina.^23-25 En neonatos se ha calculado un aumento de 2 días de estancia por cada resistencia adicional de las bacterias gramnegativas.²⁶

El tratamiento antimicrobiano ambulatorio también se ve afectado. Las neumonías y otitis medias agudas por S. pneumoniae resistente tienen el doble de riesgo de fracaso terapéutico, mientras que las infecciones de vías urinarias por E. coli resistente a cefalosporinas de tercera generación, tienen un riesgo hasta 4 veces mayor.²⁷

El impacto en mortalidad es igualmente sobresaliente. Las infecciones por P. aeruginosa y bacterias gramnegativas resistentes son 24 y 27% más letales que las infecciones por sus contrapartes sensibles, respectivamente.^28,26 Sin embargo, cuando la cepa de P. aeruginosa es MDR, el riesgo de muerte es de más del doble. Por si eso fuera poco, se ha demostrado que el impacto de la RAM es mucho mayor en los países de bajos ingresos, en los que la infección por cualquier microorganismo resistente eleva el riesgo de muerte a casi el triple en comparación con las infecciones por microorganismos sensibles.²⁹

En la actualidad se calcula que cada año, cerca de 700 000 muertes en todo el mundo son atribuibles a infecciones causadas por microorganismos resistentes. Se tiene pronosticado que esta cifra aumente a 10 millones anuales para el 2050, afectando principalmente a Asia y África, con el 89% de las defunciones. Esto hará que la RAM se convierta en la principal causa de muerte en el mundo, superando a enfermedades crónicas como el cáncer y la diabetes mellitus (Figuras 5 y 6).^30,31

Figura 5

Número anual de muertes pronosticadas para el 2050. [Adaptada de: Review on Antimicrobial Resistance; homepage on the Internet]. Review on Antimicrobial Resistance; [consultado 21 Oct 2019]. Comparative deaths; [about 1 screen]. Disponible en: https://amr-review.org/infographics.html.

Figura 6

Número anual de muertes pronosticadas para el 2050, a causa de la resistencia a los antimicrobianos. [Adaptada de: Review on Antimicrobial Resistance; homepage on the Internet]. Review on Antimicrobial Resistance; [consultado 21 Oct 2019]. Comparative deaths; [about 1 screen]. Disponible en: https://amr-review.org/infographics.html.

Impacto económico

El impacto económico de la RAM se estima comúnmente en la diferencia del costo de atención médica entre las infecciones causadas por microorganismos resistentes y aquellas ocasionadas por microorganismos sensibles. Esta diferencia puede llevar a la desestabilización económica de los sistemas de salud, especialmente en los países de bajos ingresos, en los que existe una importante limitación de recursos e infraestructura.⁸

La RAM incrementa los costos totales del manejo de enfermedades infecciosas, dirigiéndose más de la mitad del gasto extra en cubrir la atención médica y de enfermería adicional; mientras que los servicios añadidos como estudios de laboratorio y gabinete, medicamentos, alimentación, lavandería y limpieza; representan cerca de un cuarto del costo excedente.²² No obstante, aspectos poco estudiados como los años de vida perdidos, enfermedad prolongada, ausentismo y disminución de la eficiencia laboral deben tener un impacto económico descomunal.

El costo hospitalario de pacientes con enfermedades infecciosas es en promedio del 63% más alto cuando el agente presenta algún tipo de RAM. El aumento se encuentra asociado a la especie y al espectro de resistencia. Las infecciones por bacterias gramnegativas resistentes y por S. aureus resistente a meticilina aumentan el 29 y 37% el gasto de hospitalización, respectivamente. En el caso de P. aeruginosa resistente, este excedente es del 37%, pero se dispara hasta el 77% cuando presenta un espectro MDR.

Se pronostica que la mortalidad ocasionada por la RAM resultará en un descenso del 2 al 3.5% del PIB mundial para el año 2050 y es probable que el perjuicio sea mayor en los países de bajos ingresos.³⁰

Está claro que la RAM tiene un impacto negativo sobre la salud y la economía. Comprender cómo la RAM genera este efecto es un área de profundo interés, pues ayudaría a atacar más eficientemente el problema. Algunos de los factores que están involucrados son los siguientes:

1. Mayor riesgo de fracaso terapéutico: como Van Hecke et al., demostraron, los pacientes que desarrollan infecciones por microorganismos resistentes tienen un riesgo aumentado de fracaso del esquema empírico inicial.²⁷ Esto es consecuencia de la prescripción inicial de un antimicrobiano para el cual el microorganismo presenta resistencia, con la consiguiente libre evolución de la infección que conduce a una enfermedad más prolongada, mayor consumo de medicamentos y mayor tasa de complicaciones.³²
2. Mayor virulencia de los microorganismos resistentes: aunque no existe evidencia de que los microorganismos resistentes sean más virulentos que sus homólogos sensibles, se han identificado factores de virulencia que se transmiten mediante TGH en conjunto con factores de resistencia. De esta manera, es posible que las colonias de microorganismos resistentes alojen factores de virulencia más frecuentemente que las colonias de microorganismos sensibles, ocasionando enfermedades más prolongadas, con mayor consumo de medicamentos y mayor tasa de complicaciones.³²
3. Comorbilidades asociadas al desarrollo de infecciones por microorganismos resistentes: existe una asociación entre la presencia de comorbilidades y el desarrollo de infecciones por microorganismos resistentes. Esta asociación sucede porque los pacientes con múltiples comorbilidades han consumido una mayor cantidad de antimicrobianos durante su vida, tanto por las comorbilidades como por la edad más avanzada. Otro factor involucrado es la presencia de una mayor cantidad de hospitalizaciones previas en los pacientes con comorbilidades, que aumentan el riesgo de contraer colonización por microorganismos resistentes, y el efecto deletéreo que las comorbilidades tienen en la inmunidad, favoreciendo la colonización por microorganismos patógenos. De esta manera, es probable que el impacto sanitario y económico de la RAM sea parcialmente ocasionado por la mayor presencia de comorbilidades en estos pacientes.³²
4. Mayor estancia hospitalaria previa a la infección: es un hecho que los hospitales actúan como reservorio de microorganismos resistentes y que el riesgo de adquirir una infección nosocomial por estos microorganismos depende del tiempo de hospitalización. De esta manera, los pacientes que desarrollan infecciones nosocomiales por microorganismos resistentes, generalmente tienen una estancia hospitalaria previa más prolongada, aumentando así la estimación de la morbilidad y el impacto económico; y conduciendo a su vez a un aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con la hospitalización.^33,34

Medidas para limitar la selección y propagación de RAM

En la Figura 7 se listan algunas acciones en la práctica clínica diaria que ayudan a limitar la selección y propagación de microorganismos resistentes.

Figura 7

Plan global de la OMS contra la resistencia antimicrobiana. [Fuente: World Health Organization. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. Geneve, Switzerland. 2001. 105 p.] Disponible en: https://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf.

Prescripción antimicrobiana adecuada

El principio que guía el tratamiento antimicrobiano es la elección de un fármaco con efectividad contra el microorganismo causal, pero con el menor espectro de cobertura posible. Mientras que lo primero es esencial para el éxito del tratamiento, lo segundo evita la selección de poblaciones resistentes de otras especies microbianas y previene alteraciones en la microbiota como el sobrecrecimiento de especies de Candida, bacilos vaginales e incluso C. difficile. Desafortunadamente, en la mayoría de las situaciones clínicas la toma de decisiones se dificulta por la incertidumbre inicial sobre el agente etiológico. La discriminación entre un cuadro de etiología viral, bacteriana y en ocasiones parasitaria o fúngica, puede ser compleja; y el discernimiento entre diferentes especies dentro de una misma categoría es, en la mayoría de las ocasiones, imposible. Por tal motivo es indispensable que los médicos conozcan los agentes involucrados con mayor frecuencia en la patogenia de las enfermedades infecciosas más comunes, así como su perfil de resistencia (Figuras 8 y 9).

Figura 8

Resistencia antimicrobiana de bacterias grampositivas aisladas en hospitales mexicanos. [Fuente: medias ponderadas de cultivos de hospitales de la red del PUCRA,¹⁷ hospitales que reportan a The Center for Disease Dynamics, Economics & Policy ¹⁸ y hospitales incluidos en el Estudio multicéntrico de resistencias bacterianas nosocomiales en México.¹⁹]

Figura 9

Resistencia antimicrobiana de bacterias gramnegativas aisladas en hospitales mexicanos.
* Pueden presentar susceptibilidad a aztreonam pero se ha reportado falsa sensibilidad por AmpC inducible. ** Pueden presentar sensibilidad a inhibidores de beta-lactamasas, cefamicinas (cefoxitina y cefotetán), cefalosporinas de 3G y 4G; pero se ha reportado efecto inóculo y falsa sensibilidad por AmpC inducible. ^‡ Presentan resistencia intrínseca a las aminopenicilinas.^20,36-38 [Fuente: medias ponderadas de cultivos de hospitales de la Red del PUCRA,¹⁷ hospitales que reportan a The Center for Disease Dynamics, Economics & Policy¹⁸ y hospitales incluidos en el Estudio multicéntrico de resistencias bacterianas nosocomiales en México.¹⁹

Estos factores presentan una gran variación entre regiones geográficas e incluso entre centros de atención médica en una misma localidad. Por ello es imprescindible la recolección periódica de información al respecto y su revisión constante por parte de los clínicos. Teniendo una mayor certidumbre sobre los microorganismos involucrados y sus patrones de resistencia más frecuentes, es posible lograr una prescripción empírica más adecuada. Además, existen herramientas clínicas que permiten hacer predicciones sobre la etiología en función del cuadro clínico o datos de la exploración física. Un estudio mexicano reveló que la elección de antibióticos en un hospital de tercer nivel es inadecuada en una tercera parte de las ocasiones.³⁵ Lo anterior es más alarmante si tenemos en consideración que los centros de atención médica de segundo y primer nivel tienen a su disposición una menor cantidad de auxiliares diagnósticos y herramientas para el desarrollo de información epidemiológica local.

También es indispensable conocer las recomendaciones más recientes sobre la posología efectiva y segura de los antimicrobianos, pues a diferencia de la mayoría de los medicamentos, en éstos las dosis son dinámicas debido a cambios presentados en la sensibilidad de los microorganismos. El mismo estudio conducido en México describió que la indicación posológica fue la adecuada sólo en la mitad de las prescripciones de antibióticos.³⁵ Para obtener información basada en la evidencia al respecto, existen muchas fuentes en forma de libros físicos o digitales, aplicaciones móviles y páginas de internet.

Cuando es posible, es conveniente utilizar los antimicrobianos en monoterapia, pues de esta manera se generan menos efectos adversos, se disminuye el riesgo de interacciones con otros medicamentos y entre los antimicrobianos, y se consigue una prescripción menos costosa.³⁹

Si bien es cierto que una meta importante en el manejo hospitalario de los pacientes con alguna infección es el inicio temprano de la antibioticoterapia, no deben perderse de vista las medidas locales para el control de la infección. Esto no sólo aplica para las infecciones profundas que son factibles de tratarse por métodos quirúrgicos, sino también para las infecciones superficiales como las de la piel y de herida quirúrgica.⁴⁰

En muchas ocasiones debe iniciarse antibioticoterapia empírica sin la certeza de que exista una infección, sobre todo en pacientes vulnerables en los que el tratamiento no puede demorarse. En estos casos deben realizarse revisiones clínicas periódicas y suspender los antimicrobianos tan pronto como se descarte la presencia de infección, sin importar la duración del tratamiento. Incluso, en algunas situaciones no amenazantes es posible mantener al paciente en vigilancia estrecha y no iniciar la terapia antimicrobiana hasta que se presenten datos más objetivos de infección.⁴⁰

Sin duda alguna, un empleo controvertido de los antibióticos es la profilaxis. Esta es una intervención que ha demostrado ser efectiva en muchas circunstancias clínicas. Sin embargo, su empleo se ha extendido a situaciones para las que no existe evidencia. Es necesario que los médicos se mantengan actualizados al respecto para reconocer situaciones clínicas que ameriten este manejo, conocer los fármacos ideales y los periodos recomendados de tratamiento (Figura 10).

Figura 10

Elementos de una prescripción antimicrobiana adecuada. [Fuente: Cunha CB. Antimicrobial Stewardship Programs: Principles and Practice. Med Clin North Am. 2018;102(5):797-803. De Waele JJ, Dhaese S. Antibiotic stewardship in sepsis management: toward a balanced use of antibiotics for the severely ill patient. Expert review of anti-infective therapy. 2019;17(2):89-97.]

Creación de programas de prescripción de antimicrobianos en los hospitales

Es indispensable que los hospitales formalicen un comité encargado de vigilar la prescripción de antimicrobianos. Este comité debe ser interdisciplinario y de ser posible, incluir a miembros de los servicios de infectología y farmacología; así como tener representación del laboratorio de microbiología, del comité de control de infecciones y del equipo de epidemiología. Las labores del programa de prescripción de antibióticos deben ser reunir la información sobre la prescripción de antibióticos y las infecciones por microorganismos resistentes, controlar la prescripción de antimicrobianos en el hospital y realizar programas de educación al personal y a la población.³⁹ Para el control de la prescripción, deben emitirse guías locales sobre el uso de antimicrobianos, que dicten recomendaciones adaptadas a los patrones locales de resistencia y a las carencias específicas de infraestructura e insumos. Además, es indispensable que el comité mantenga comunicación estrecha con la farmacia hospitalaria sobre los antimicrobianos requeridos, para así evitar discordancias que generen desperdicio o uso inadecuado de medicamentos.³

Las estrategias de rotación de antibióticos, en las que los comités de prescripción cambian de forma periódica los esquemas antimicrobianos recomendados, han demostrado mejorar los patrones de resistencia en algunos estudios, probablemente al disminuir la presión selectiva sobre las colonias de bacterias expuestas.⁴¹ Sin embargo, hace falta mayor investigación al respecto para justificar su recomendación.³

Se han demostrado ampliamente los beneficios que aporta la implementación de programas de prescripción de antimicrobianos a nivel institucional. Además de ser auxiliares en el cumplimiento del objetivo primario de limitar la progresión de la RAM, también han mostrado generar un ahorro económico sustancial y disminuir la tasa de eventos adversos asociados al consumo de antimicrobianos, especialmente cuadros de colitis por C. difficile (Figura 11).⁴²

Figura 11

Modelo de un programa de prescripción de antimicrobianos. [Fuente: Cunha CB. Antimicrobial Stewardship Programs: Principles and Practice. Med Clin North Am. 2018;102(5):797-803. Cao H, Phe K, Laine GA, Russo HR, Putney KS, Tam VH. An institutional review of antimicrobial stewardship interventions. Journal of global antimicrobial resistance. 2016;6:75-7.]

Uso extendido y adecuado de los auxiliares de diagnóstico

Otras herramientas importantes de las que se debe hacer uso son los auxiliares de diagnóstico. Estudios como los análisis bioquímicos, citológicos y microbiológicos de secreciones, sangre, LCR, etc., permiten en muchas ocasiones discriminar entre agentes causales; contribuyendo así a evitar el uso indiscriminado de antibióticos. Las determinaciones etiológicas rápidas, a pesar de no encontrarse disponibles ampliamente, son ideales para realizar una prescripción ajustada. El uso de cultivos, a pesar de ser una práctica de la que muchas veces se prescinde debido a su demora, es de gran utilidad por varias razones. Una de ellas es que su resultado permite ajustar la antibioticoterapia hacia un medicamento más adecuado, incluso cuando el agente de elección empírica es efectivo. Se han conducido múltiples estudios en diversas patologías infecciosas que evalúan la estrategia de desescalar la terapia antibiótica hacia un agente de menor espectro una vez que se logra el aislamiento, y todos ellos han demostrado que esta práctica es segura.⁴³ Por ello, implementar esta estrategia es recomendable para frenar la exposición de las colonias de microorganismos a los antibióticos de mayor espectro. Otra ventaja que ofrece el aislamiento en cultivo es la oportunidad de reconocer de forma oportuna un esquema empírico inadecuado.

Siempre que un cultivo tiene crecimiento, debe de contemplarse la posibilidad de contaminación de la muestra antes de emprender tratamiento o modificar el esquema antimicrobiano. Para ello es necesario conocer los microorganismos que con más frecuencia colonizan las superficies de los centros de atención a la salud. En general, es frecuente la contaminación del agua de los hospitales con especies de los géneros Pseudomonas, Stenotrophomonas y Burkholderia, y la colonización de la piel por especies de Staphylococcus, tanto coagulasa positivas como negativas. Sin embargo, todas estas bacterias también son patógenas importantes en el humano, por lo que la atención a las manifestaciones clínicas toma crucial importancia.³⁹

En algunos casos, el resultado de los antibiogramas no es fiable, por lo que es imprescindible hacer una interpretación crítica de éstos y solicitar estudios complementarios cuando sea necesario. Esta discordancia entre el efecto in vitro e in vivo de los antibióticos puede ser consecuencia de tres fenómenos:

1. Efecto inóculo. Sucede cuando la producción de moléculas bacterianas de resistencia es baja y no impide el crecimiento in vitro, pero cuando el inóculo es suficientemente grande in vivo, su concentración alcanza actividad significativa contra el antibiótico, conduciendo al fracaso terapéutico. El anterior efecto se identifica en antibiogramas por dilución mediante un aumento en la MIC (concentración inhibitoria mínima del antibiótico) cuando se aumenta el número de microorganismos inoculados. Sucede a menudo con las bacterias gramnegativas productoras de beta-lactamasas.⁴⁴ Para lidiar con ello, cuando un aislamiento presenta resistencia a cualquier antimicrobiano que sea parte del espectro de algún determinante de resistencia en particular, éste debe considerarse resistente al resto de antimicrobianos de tal espectro, aunque alguno de ellos se reporte con sensibilidad. Por ello es necesario conocer el espectro de los determinantes de resistencia más comunes (Cuadro 3). Por ejemplo, la resistencia en una especie de la familia Enterobacteriaceae a alguna cefalosporina de primera generación debe alertar sobre la expresión de BLEA (beta-lactamasas de espectro ampliado), con resistencia cruzada a todas las penicilinas a excepción de las combinaciones con inhibidores de beta-lactamasa.²⁰
   

   Cuadro 3.  Determinantes bacterianos de resistencia más importantes
   Bacteria	Determinante de resistencia	Espectro de resistencia	Antibióticos útiles
   Géneros Staphylococcus, Pseudomonas, Acinetobacter y familia Enterobacteriaceae * (excepto Enterobacter)	Beta-lactamasas TEM-1 TEM-2 SHV-1 Penicilinasas estafilocócicas	Penicilinas naturales Aminopenicilinas † Penicilinas anti-pseudomonas ‡ En ocasiones cefalosporinas 1G ||	Penicilinas resistentes a penicilinasas § (sólo Staphylococcus) Aminopenicilinas con inhibidores de beta-lactamasas (excepto Pseudomonas) Penicilinas antipseudomonas con inhibidores de beta-lactamasas Cefalosporinas (si es BLEA, utilizar 2G en adelante ||; con Pseudomonas utilizar ceftazidima)
   Géneros Staphylococcus y Enterococcus	Proteína de unión a penicilina resistente (PBP2a y PBP5, respectivamente)	Todos los beta-lactámicos: Penicilinas Cefalosporinas Carbapenémicos Aztreonam	Vancomicina Linezolid Tigeciclina (excepto E. faecium)
   Géneros Staphylococcus y Enterococcus	Genes de resistencia a vancomicina (vanA, vanB, vanC, etc.)	Vancomicina	Linezolid Tigeciclina (excepto E. faecium)
   Familia Enterobacteriaceae * (Enterobacter de forma intrínseca), Géneros Acinetobacter y Pseudomonas	BLEE # TEM SHV CTX-M PER Cefalosporinasas (AmpC) y Beta-lactamasas tipo OXA	Todas las penicilinas, incluso con inhibidores de beta-lactamasas ** Todas las cefalosporinas †† Aztreonam	Carbapenémicos Tigeciclina (excepto Pseudomonas) Colistina
   Familia Enterobacteriaceae,* Géneros Acinetobacter y Pseudomonas	Carbapenemasas KPC NDM VIM IMP OXA-48	Todos los antibióticos beta-lactámicos §§	Tigeciclina (excepto Pseudomonas) Colistina
   *Incluye a los géneros Klebsiella, Escherichia, Enterobacter, Serratia y Proteus, entre otros. † Ampicilina y amoxicilina. ‡ Piperacilina y ticarcilina. § Meticilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina. || Cuando el espectro cubre a las cefalosporinas de primera generación se denominan BLEA (Beta-lactamasas de espectro ampliado). # Beta-lactamasas de espectro extendido.		** En ocasiones se reporta sensibilidad a los inhibidores de beta-lactamasas, pero se ha reportado efecto inóculo †† En ocasiones se reporta sensibilidad a cefalosporinas de 3G y 4G, pero cada vez es más frecuente la resistencia y se ha reportado efecto inóculo. Las BLEE y beta-lactamasas tipo OXA no tienen cobertura contra las cefamicinas (cefoxitina y cefotetán), pero puede haber expresión de la cefalosporinasa AmpC inducible que brinda resistencia con reporte de falsa sensibilidad. §§ No tienen cobertura contra el aztreonam pero puede haber expresión de la cefalosporinasa AmpC inducible que brinda resistencia con reporte de falsa sensibilidad.20,36,37

2. Resistencia intermedia. En ciertas situaciones, la resistencia presentada a algún antibiótico no es suficiente para causar inhibición en el antibiograma por difusión, sin embargo, in vivo conduce a tasa mayores de fracaso terapéutico. A diferencia del efecto inóculo, en este caso la MIC no se modifica en función de la cantidad de microorganismos inoculados. Están descritas cepas bacterianas con resistencia intermedia a carbapenémicos (por mecanismos de impermeabilidad en la membrana) y vancomicina (por mecanismos poco conocidos, diferentes a los genes van). Para identificarlas es recomendable hacer uso de determinaciones de sensibilidad por métodos de dilución cuando la situación clínica lo amerite. El resultado cuantitativo de las pruebas por dilución permite conocer con precisión si el microorganismo presenta verdadera sensibilidad o no.²⁰
3. Resistencia inducible. Este tipo de resistencia sólo se expresa cuando el microorganismo se expone a algún inductor externo, de tal forma que in vitro, al no estar expuesto al desencadenante, el resultado es de falsa sensibilidad. Cuando se inicia terapia con estos antimicrobianos, surge fácilmente la selección de bacterias mutantes con expresión constitutiva de la resistencia, lo que conduce al fracaso terapéutico. La forma de identificar fenotípicamente este tipo de resistencia es a través de las pruebas de aproximación de discos. En ellas, sobre una placa de cultivo se coloca el disco del antibiótico a probar (que resultó sensible en un antibiograma convencional) cerca de un disco impregnado con el inductor de la resistencia. Cuando existe resistencia inducible, el anillo de inhibición del antibiótico se observa truncado cerca del inductor de la resistencia (Figura 12). Una de las resistencias inducibles más relevantes en la práctica médica es la resistencia a clindamicina inducida por eritromicina mediada por el gen erm, cuya prueba de aproximación de discos (llamada tradicionalmente prueba D) se realiza de forma rutinaria en muchos laboratorios cuando se identifica resistencia a eritromicina con sensibilidad a clindamicina (aunque nunca está de más corroborarlo con el laboratorio).²⁰ Otro ejemplo de importancia ocurre por la expresión inducible de la cefalosporinasa AmpC en bacterias gramnegativas, que es capaz de degradar cualquier cefalosporina (incluso las cefamicinas y en ocasiones las cefalosporinas de cuarta generación).³⁷ El inductor de la expresión de esta resistencia es un producto de la degradación de la pared bacteriana que se libera ante la exposición a beta-lactámicos, sin embargo, esto no siempre sucede. Se han desarrollado varias pruebas de aproximación de discos para identificar esta resistencia y desafortunadamente la mayoría de ellas son poco sensibles y específicas o son muy complejas, por lo que es habitual que no se realicen de forma rutinaria.⁴⁵

Figura 12



Prueba de aproximación de discos. Arriba se observa resistencia inducible (observar la forma de letra “D”); abajo se observa resistencia no inducible. [AB, antibiótico a probar; I, inductor de la resistencia.]

En el futuro, el aumento en la disponibilidad de métodos diagnósticos basados en la amplificación de ácidos nucleicos, detección de antígenos y la tecnología MALDI-TOF (desorción/ionización láser asistida por matriz), permitirá la determinación temprana de agentes causales y patrones de sensibilidad a antimicrobianos, contribuyendo a una prescripción más adecuada.⁴⁶ Durante la toma de decisiones en la práctica médica individual y en la salud pública, es conveniente poner en contexto el costo elevado que implican estos recursos, con la descomunal amenaza ecológica, sanitaria y económica que la RAM conlleva.

Es importante mencionar que en los países de bajos y medianos ingresos, existe una importante carencia de infraestructura e insumos, que limita la disponibilidad de los auxiliares diagnósticos. En ocasiones, esta carencia es solventada con la formación de redes que garantizan el procesamiento de muestras en laboratorios remotos. Sin embargo, con frecuencia estas estrategias no son sostenibles y obligan a que se reserve el uso de auxiliares diagnósticos a ciertos pacientes, contribuyendo a un uso inapropiado de antimicrobianos (Figura 13).^47,48

Figura 13

Algoritmo sugerido para el uso adecuado de cultivos bacterianos.
^* Fuente: Cunha CB. Antimicrobial Stewardship Programs: Principles and Practice. Med Clin North Am. 2018;102:797-803.
^† Fuente: Casellas JM. Resistencia a los antibacterianos en América Latina: consecuencias para la infectología. Rev Panam Salud Publica. 2011;30:519-28.

Control de factores sociales que guían a una mala prescripción

También es preciso mencionar que en muchas ocasiones, la causa de una prescripción inadecuada no es el desconocimiento sobre el uso adecuado de antimicrobianos, sino otros factores poco considerados. Encuestas han mostrado que más de la mitad de los pacientes reconocen haber solicitado explícitamente la prescripción de antibióticos a su médico,⁴⁶ llegando en ocasiones a exagerar las manifestaciones clínicas para conseguirlo.⁴⁹ Incluso cuando no es así, muchos médicos dicen percibir un deseo por parte de sus pacientes de recibir antibióticos; e incluso, algunos asocian la prescripción de éstos con un mayor nivel de satisfacción en los pacientes. Este fenómeno es particularmente observado en las infecciones de vías aéreas, en las que la prescripción inadecuada de antibióticos llega a ser hasta del 90%.⁴⁶ Sin embargo, se ha mostrado que una explicación clara a los pacientes sobre la patología y la razón del tratamiento, se relaciona mejor con su satisfacción.⁴⁹ Otro factor que frecuentemente conduce a una prescripción inapropiada es el miedo a las complicaciones de un tratamiento subóptimo.⁴⁶

Los fenómenos anteriores, que guían conscientemente a una prescripción irracional, sólo son factibles en un entorno en el que los trabajadores de la salud no son conscientes de las proporciones del problema de la RAM. De hecho, es frecuente que los clínicos conciban a la RAM como un problema ajeno, un problema confinado a los hospitales o que sólo sucede en otras ciudades o países;^46,49 de esta forma, los beneficios que se obtienen de una conducta complaciente o exageradamente precavida, no se equiparan con el enorme perjuicio que acarrea la RAM. De manera equivocada, los riesgos de la RAM aún se vislumbran remotos e intangibles, incluso por el personal de la salud.

Control del mal uso de antimicrobianos por la población

Otro uso irracional de los antimicrobianos surge desde la iniciativa de los pacientes. En ocasiones en forma de automedicación, la cual ocurre hasta en la mitad de los tratamientos antibióticos;⁵⁰ o mediante incumplimiento a la posología antimicrobiana, acortando su duración o modificando su dosis de forma arbitraria. Lo anterior es alarmante debido a que dos tercios de la población no tiene conocimientos suficientes sobre el uso de antimicrobianos, empero tienden a sobreestimar sus conocimientos, dificultando la erradicación de estas prácticas. Por ejemplo, más de la mitad de los pacientes no reconoce que los antibióticos no son efectivos contra los virus y muchos de ellos fallan en comprender que son los microorganismos los que desarrollan resistencia y no las personas. Además, el hecho de que los estratos con mayores carencias económicas y educativas sean los más afectados, empeora el problema; pues son estos sectores los que tienen un acceso más limitado a la atención de la salud por un profesional.⁴⁶

El abordaje para atacar el problema de la automedicación e incumplimiento de los esquemas antimicrobianos debe ser multifactorial:

1. Mejorar la educación de la sociedad desde fuentes confiables de información: es preocupante que sólo una tercera parte de la información que recibe la población sobre el uso de antimicrobianos proviene de su médico; mientras que las demás fuentes incluyen a los dispensadores de medicamentos, la TV, los periódicos o el internet.
2. Evitar la conservación de antimicrobianos residuales en los hogares: hasta una quinta parte de la población cuenta con antimicrobianos sobrantes de tratamientos previos.⁴⁶ Algunas soluciones a este problema son fomentar la dispensación exacta de las dosis e impulsar campañas de retorno de dosis sobrantes.
3. Por último, restringir la dispensación de antibióticos a la prescripción médica: en México, esta regulación entró en vigor en 2010, tras un proceso político que comenzó a mediados del 2009, durante la epidemia de influenza por el virus A H1N1. Desafortunadamente este contexto histórico contribuyó a que el énfasis mediático se centrara sobre el riesgo de la demora en la atención médica por la automedicación, lo cual causaba un impacto importante durante la epidemia. Este tema guió la opinión pública, perdiendo una valiosa oportunidad de transmitir a la población la importancia de la RAM y la manera en que esta política contribuye a limitar su avance.⁵¹ La disminución en el consumo de antibióticos a raíz de esta regulación fue de 1.17 DDD/TID (dosis diaria definida / 1’000 habitantes por día);⁵² un impacto semejante al que se consiguió en Colombia y Brasil: con 1 y 1.35 DDD/TID, respectivamente. Cabe destacar que esta implementación no tuvo efectos significativos en Venezuela, mientras que en Chile el efecto observado fue de 5 DDD/TID (Figura 14).^53,54

Figura 14



Consumo de antibióticos en México del 2000-2015. La línea punteada marca el inicio del programa de regulación de la venta de antibióticos. [Adaptada de: The Center for Disease, Dynamics Economics & Policy [homepage on the Internet]. The Center for Disease, Dynamics Economics & Policy [actualizado 2019; consultado 18 Oct 2019]. ResistanceMap: Antibiotic resistance; [about 2 screens]. Disponible en: https://resistancemap.cddep.org/CountryPage.php?countryId=83&country=Mexico.

Es importante recalcar que los dispensadores de medicamentos no representan fuentes fidedignas de información sobre el uso de antimicrobianos; pues en México, el 91% de ellos obtiene su información “durante la práctica” y el 71% considera confiable la información de los representantes de laboratorios. Sin embargo, al ser puestos a prueba, más de la mitad de ellos recomendaría el empleo de antibióticos para cuadros respiratorios y diarreicos no complicados. Y lo que es aún más alarmante, es que más de dos tercios de los pacientes que no cuentan con una prescripción médica, terminan acatando las recomendaciones de los dispensadores.⁵⁴ Por otra parte, los representantes de las compañías farmacéuticas transmiten información claramente sesgada y es reconocido que tienen entrenamiento en técnicas de persuasión. Incluso logran influir en el juicio de los médicos, pues la visita de los agentes se relaciona con una prescripción más abundante, más costosa y en algunos casos de menor calidad.⁴⁶ Es necesario entonces, encontrar la manera de moderar la publicidad ejercida por las compañías farmacéuticas y mejorar la educación de los dispensadores de medicamentos (Figura 15).

Figura 15

Soluciones para el mal uso de antimicrobianos por la población. [Fuente: Machowska A, Stalsby Lundborg C. Drivers of irrational use of antibiotics in Europe. Int J Environ Res Public Health. 2018;16. Santa-Ana-Tellez Y, Mantel-Teeuwisse AK, Dreser A, Leufkens HG, Wirtz VJ. Impact of over-the-counter restrictions on antibiotic consumption in Brazil and Mexico. PLoS One. 2013;8(10).]

Control de la propagación de microorganismos resistentes

Hasta ahora hemos mencionado intervenciones dirigidas a limitar el uso de antimicrobianos, y con ello, la selección de RAM. Sin embargo, con el objetivo de limitar la propagación de las colonias de microorganismos resistentes, es ineludible extremar las medidas sanitarias en los centros de atención médica, e insistir en la educación a la población sobre la importancia de la higiene.

Muchas medidas básicas para el control de infecciones como el lavado de manos y el uso de guantes se incumplen por carencias de infraestructura o insumos, especialmente en las unidades de atención médica marginadas; sin embargo, también es verdad que en muchas ocasiones los trabajadores de la salud no reconocen su importancia preventiva.³

En los hospitales, los procesos de esterilización de materiales deben estar sometidos a vigilancia y diagnóstico constante para verificar su seguridad. En un estudio en Tanzania, se encontró contaminación bacteriana en el 40% de las agujas y jeringas supuestamente esterilizadas.³

Se ha demostrado ampliamente que los hospitales que incorporan comités encargados del control de infecciones nosocomiales, logran más eficazmente reducir sus tasas de contagio. Las actividades educativas que han mostrado ser más efectivas cuando son implementadas por estos comités son aquellas que basan la motivación al personal a continuar las medidas preventivas cuando no son vigilados, en la retroalimentación con los resultados de su esfuerzo. Otra estrategia probada para la adecuada implementación de protocolos de control de infecciones es establecer barreras de seguridad secuenciales, que evitan la práctica de actividades de riesgo ofreciendo varias oportunidades de reconocer el error y corregir la conducta.³

La administración de líquidos y medicamentos (incluyendo antimicrobianos) por vía intravenosa, debe reservarse para el tiempo estrictamente necesario, y el cambio a la vía enteral no debe retrasarse de forma innecesaria. De esta manera se evitan casos de infecciones relacionadas con el catéter, que llevan al uso extendido de antimicrobianos.³⁹

Otras medidas no relacionadas con la práctica clínica

Es evidente que las medidas que se pueden tomar para interferir en el desarrollo y propagación de la RAM, sólo actúan desacelerando un proceso inevitable. Por tal motivo, es indispensable que de forma paralela, se invierta en el desarrollo de nuevos antimicrobianos. Con el objetivo de guiar este proceso, en 2017 la Organización Mundial de la Salud publicó un listado de las bacterias resistentes con mayor relevancia para la salud humana por haber desarrollado resistencia a antimicrobianos de amplio espectro como las cefalosporinas de tercera generación y los carbapenémicos. El listado está dividido en tres categorías prioritarias (Cuadro 4).⁵⁵

El uso de antimicrobianos en los animales de consumo es un asunto de máxima relevancia por su magnitud (ver la Figura 3). Dentro del Plan de acción mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos, la OMS destacó que es indispensable que se termine lo antes posible el uso de antimicrobianos con fines de promoción del crecimiento de animales de consumo en humanos. El uso veterinario terapéutico, a pesar de representar una proporción mucho menor del consumo global, también debe ser regulada y supervisada. La dispensación debe estar restringida a la prescripción por un veterinario certificado y deberá promoverse la creación de guías sobre el uso de antimicrobianos para estos campos clínicos.³

Por último, es necesario que las organizaciones epidemiológicas creen redes de vigilancia del uso de antimicrobianos y prácticas relacionados con este fenómeno, que permitan obtener información con la cual tomar decisiones públicas. Esta actividad puede estar limitada en algunos países por la falta de infraestructura como laboratorios y unidades de vigilancia. Se pretende entonces que el desarrollo de estas redes sea colaborativo, buscando el intercambio de datos con el fin de centralizar la información y difundirla de forma gratuita. La generación de estos datos proporcionará las herramientas para evaluar las consecuencias del abuso de los antimicrobianos, identificar poblaciones de alto riesgo para la transmisión de RAM, implementar políticas de salud pública y lineamientos de prevención y control; y finalmente retroalimentar evaluando el impacto de las intervenciones realizadas (Figura 16).⁵⁶

Figura 16

Actividades relacionadas con la vigilancia del consumo de antimicrobianos. [Adaptada de: Pan American Health Organization, Florida International University.] Recommendations for Implementing Antimicrobial Stewardship Programs in Latin America and the Caribbean: Manual for Public Health Decision-Makers. Washington D.C., USA. 2018. 144 p. Disponible en: http://iris.paho.org/xmlui/handle/123456789/49645.

Conclusión

La RAM es un problema global que genera un impacto descomunal en los ámbitos ecológico, sanitario y económico; y tiende a convertirse en la principal amenaza a la salud en los próximos años. La práctica de la medicina contribuye a su progresión mediante el uso inadecuado de los antimicrobianos, el cual es un problema complejo que debe abordarse desde distintos enfoques.

Sin embargo, el empleo de antimicrobianos en otros sectores económicos es un aspecto trascendental del problema, pues su magnitud es inmensa y representa una vía importante de entrada de microorganismos resistentes hacia el medio ambiente y la comunidad.

Por último, es útil recordar que aunque la mayoría de las intervenciones están encaminadas a reducir el uso de los antimicrobianos, también es necesaria la implementación de otras estrategias como programas de investigación dirigidos a estudiar la ecología compleja de la RAM y sus interacciones con microorganismos, huéspedes y medio ambiente; apoyados de tecnología molecular y bioinformática;⁸ y la investigación para el desarrollo de herramientas que nos permitan reducir nuestra dependencia a los antimicrobianos, como vacunas, biotecnología y terapias monoclonales para enfermedades infecciosas.

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