7. Gastroenterología

Coordinador: Dr. Juan Miguel Abdo Francis

Gastropatía y enteropatía por AINE

Dr. Angel Mario Zárate Guzmán

Introducción

Los medicamentos que se prescriben en mayor cantidad en el mundo son los antiinflamatorios no esteroides (AINE), esto como consecuencia a sus propiedades farmacológicas ya que producen analgesia, son antipiréticos y la principal que son antiinflamatorios. En el año 2000 se prescribieron 111 400 000 medicamentos de este tipo en Estados Unidos (EU), con un costo aproximado de $ 4 800 000 000 dólares. En un análisis prospectivo de 18 000 pacientes ingresados por reacciones adversas por medicamentos los AINE ocuparon un 30% de todas las causas.

Desgraciadamente existe una relación importante entre el uso de estos medicamentos y como consecuencia la lesión de la mucosa del tracto digestivo, siendo la más frecuentemente dañada la mucosa gástrica produciendo úlceras, hemorragias y estenosis como sus complicaciones más agresivas, sabemos ahora que la mucosa del intestino delgado también se afecta.

Son la causa directa de 100 000 hospitalizaciones por año y 16 000 muertes directas por hemorragia gastrointestinal.¹

Desde que Félix Hoffman descubrió la aspirina (ácido acetilsalicílico) y su padre la consumió presentando datos de dispepsia con el uso del medicamento, se comenzó a estudiar la relación y todos los efectos secundarios que ocasiona este tipo de medicamentos.²

Douthwaite y Lintott en 1938 fueron los primeros en describir el daño de la mucosa gástrica provocada por los salicilatos.³

Además la aspirina es de uso común en la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares por sus efectos de antiagregación plaquetaria.

Fisiopatología

Efectos de los salicilatos y AINE en la mucosa del tubo digestivo

Entre la primera y segunda hora posterior a la ingesta de 600 mg de aspirina se presenta hemorragia petequial y erosiones en la mucosa gástrica; sin embargo, si la ingesta del medicamento continúa las petequias pueden desaparecer por fenómenos adaptativos.⁴ Esto mediado por el óxido nítrico y la adaptación de neuronas entéricas que modulan respuestas defensivas.

Sin embargo, aunque son menos floridas las lesiones que provocan en forma aguda los AINE, con el consumo crónico del medicamento las lesiones llegan a ser similares a las del uso de la aspirina en forma aguda, se hacen más profundas las erosiones y llegan a romper la barrera mucosa provocando la gastropatía.

El mismo uso de los AINE puede enmascarar los síntomas de daño en la mucosa gástrica por sus propiedades analgésicas, aunque son menos evidentes los síntomas debido a que no causan tanta irritación como los salicilatos.

El daño que producen los AINE y salicilatos en la mucosa gástrica es por efecto tópico pues rompen la barrera mucosa, no está bien entendido cómo se llega a afectar la producción de bicarbonato, pero está disminuido el flujo sanguíneo con lo que se contribuye a disminución de los factores defensivos.

No obstante, el efecto sistémico que llegan a producir estos medicamentos es el más importante de todos debido a la inhibición en la producción de prostaglandinas (PGE) endógenas,⁶ hay suficiente evidencia que sustenta que entre mayor capacidad de inhibición de PGE por parte de los AINE, contribuyen al desarrollo de mayor daño de la mucosa gástrica, así como del tiempo y las dosis utilizadas de los mismos.^7,11

Las PGE juegan un papel fundamental en la protección de la mucosa gástrica ya que regulan la producción de bicarbonato, regulan el flujo vascular de las mucosas gástrica y duodenal, ayudan a la epitelización, favorecen los mecanismos reparadores de la mucosa y median en las funciones de inmunidad. La inhibición de la producción de las PGE favorece la acumulación de leucocitos (principalmente neutrófilos) en la pared endotelial lo que disminuye la microcirculación gastrointestinal. Pero no sólo la inhibición de las prostaglandinas por sí mismo contribuyen al desarrollo de la lesión, existen otros factores que favorecerán o no al desarrollo del daño, entre éstos la presencia de óxido nítrico y el sulfuro de hidrógeno que también participa en las funciones de protección debido a que son unos potentes inhibidores de la adherencia leucocitaria.¹²

La aspirina y los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico al interferir con la actividad de las isoformas de la ciclooxigenasa (COX).

Existen dos tipos de ciclooxigenasa: COX1 que está implicada en la antiagregación plaquetaria (tromboxano A2) y mantiene la función renal. La COX2 desencadena la activación inflamatoria a través de citocinas.¹³

Existen efectos en la microcirculación por vasodilatación, hay disminución de los mecanismos reparadores, aumento en la secreción de leucotrienos (LB4) y aumento del factor de necrosis tumoral (TNF), hay alteración en la adherencia de leucocitos y junto con el ácido clorhídrico producen la ulceración. En la Figura 2¹ se resume la cascada de los factores que influyen en el desarrollo de la gastropatía.

Figura 2

Esquema de los mecanismos de defensa de la mucosa gástrica y de reparación de las úlceras. A, El flujo sanguíneo es de particular importancia ya que media la producción de bicarbonato. En algunas situaciones se activan los reflejos de neuronas entéricas, NO se ha demostrado el mismo mecanismo para activar a las prostaglandinas. B, Mecanismos para cicatrización de la úlcera. Factores de crecimiento promueven la migración y proliferación celular. Durante la remodelación y granulación del tejido, células inflamatorias son sustituidas por fibroblastos y nueva microcirculación.

La patogenia de la enteropatía por AINE es distinta a la gastropatía, la participación de las PGE no es el principal mecanismo de daño, la reabsorción en el íleon y subsecuente secreción en el duodeno por la vía de circulación enterohepática es la parte esencial (Figura 3).

Figura 3

Patogenia de la enteropatía por AINE.

La administración de AINE en roedores dio como resultado un aumento en los tipos de enterobacterias (gramnegativas) así como en su número, lo que provocó la aparición de mayores ulceraciones; esto debido a su capacidad de desconjugar la bilis. La administración de antibióticos de amplio espectro puede reducir este riesgo de ulceraciones.

Riesgo gastrointestinal de los AINE

No todos los pacientes que consumen AINE llegan a tener alteraciones endoscópicas pero el riesgo de presentar una úlcera es de 3 a 5 veces más entre los consumidores de AINE que entre la población general. Con el inicio de la ingesta aumenta el riesgo el cual se va incrementando a lo largo del tratamiento.

Individualizar el riesgo de los pacientes que toman AINE nos facilitaría un óptimo manejo. Se han identificado los 5 factores de mayor riesgo los cuales se enumeran en el Cuadro 6.^14-16

Sin embargo, existen otros factores de riesgo a considerar como son el uso de múltiples AINE, la combinación de AINE más aspirina, la duración del tratamiento, la infección por Helicobacter pylori (no es un factor agravante en algunos casos), tabaquismo, uso de cocaína, infección por herpes o citomegalovirus, el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios, quimioterapia, bisfosfonatos o inhibidores de la recaptura de serotonina, entre otros.

Aspirina (ASA)

El uso de la aspirina a dosis bajas (325 mg) se aplica en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, el riesgo está en que la mayoría de estos pacientes usan en forma conjunta AINE, esto incrementa al doble el riesgo de tener un evento de hemorragia. Además se incrementa el riesgo en pacientes que ingieren naproxeno más aspirina (27%) que en aquellos con la combinación de un inhibidor COX2 más aspirina (19%).^17,18

AINE

En el 2004 la Organización Mundial de la Salud realizó un estudio donde se midió el riesgo de varios AINE en la producción de gastropatía los cuales se listan en el Cuadro 7.¹⁹

Los AINE selectivos COX2 fueron desarrollados en un inicio para brindar mayor protección contra los efectos indeseables de los AINE; sin embargo, no tienen eficacia como antiagregantes plaquetarios o disminuyen los efectos protectores en las enfermedades cardiovasculares, por lo que se tiene que agregar ASA en el manejo de algunos pacientes lo que equivale a aumentar el riesgo de complicaciones a los pacientes. El celecoxib (inhibidor selectivo COX2) ha demostrado la misma incidencia que placebo en presentar complicaciones y mucho menor que el observado en los AINE no selectivos, mientras que con el uso combinado con ASA el riesgo es similar a lo observado con los no selectivos.

Gastroprotección

Para evitar complicaciones gastrointestinales (Figuras 4, 5, 6, y 7) de los pacientes que ingieren AINE, se deberá considerar a los factores de riesgo mencionados (Edad, Comorbilidades, Historia previa de UG/UD hemorrágica, etc.). Podemos pensar en dos escenarios diferentes: 1) Aquellos pacientes que requieren profilaxis primaria y 2) Pacientes con la complicación presente y que la estrategia será curar las lesiones, profilaxis secundaria.

Figura 4

Gastropatía aguda hemorrágica.

Figura 5

Úlceras gástricas prepilóricas.

Figura 6

Úlcera gástrica con coágulo adherido.

Figura 7

Úlcera gástrica con hemorragia en capa.

Un aspecto importante a considerar son las prescripciones que incluyen hasta tres AINE al mismo tiempo con dosis muy elevadas y por períodos prolongados por su potencial riesgo.

La gastroprotección incluye el uso concomitante de Inhibidores de bomba de protones (IBP), análogos de prostaglandinas como misoprostol, bloqueadores H2, protectores de mucosa como sucralfato y de preferencia utilizar aspirina con capa entérica en vez de la tradicional por mayor complicación con esta última.

En la Figura 8 se esquematiza el flujo de gastroprotección; no obstante, esta es subutilizada, el 80% de los pacientes con ingesta de AINE y factores de riesgo no reciben este beneficio con las consecuencias que esto implica.

Figura 8

Flujo en la gastroprotección de pacientes con ingesta de AINE.

Misoprostol

A dosis de 400 a 800 µg ha demostrado utilidad para prevenir la presencia de úlcera gástrica, es más efectivo que ranitidina, y menos efectivo que omeprazol en la curación de las úlceras, tiene mayor efectividad en la curación de erosiones. Sus efectos adversos como diarrea y dolor abdominal disminuyen su eficacia.^22-24

Bloqueadores H2

Se ha comprobado que los bloqueadores H2 tienen efecto en la prevención de la úlcera duodenal pero ninguna acción preventiva en las úlceras gástricas en sus dosis convencionales. Incrementando la dosis se podría obtener un efecto benéfico, estos medicamentos tienen taquifilaxia lo que disminuye su utilidad y recientemente la ranitidina ha sido retirada del mercado.^22,23

Inhibidores de bomba de protones (IBP)

Los IBP son un grupo de medicamentos que se utilizan para disminuir la secreción ácida gástrica, se consideran profármacos ya que necesitan de un medio ácido para poder activarse en el canalículo secretor de las células parietales bloqueando la producción de ácido clorhídrico.

Se han estudiado los IBP tanto para profilaxis primaria como secundaria. Los IBP con los que actualmente se cuenta son el omeprazol y su enantiómero esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e ilaprazol que recientemente fue comercializado en México. Algunas combinaciones como omeprazol con bicarbonato también están disponibles.

Hasta en un 78% de los pacientes con omeprazol se puede prevenir el surgimiento de las úlceras. En el mantenimiento de la profilaxis este grupo de medicamentos fueron superiores a ranitidina, misoprostol y placebo en la aparición de las úlceras. En la Figura 9 se muestran los estudios de control más importantes.

Figura 9

Estudios comparativos de los diferentes esquemas de tratamiento en la prevencion y cicatrización de las erosiones y úlceras gástricas. Comparación de omeprazol (20 mg) con misoprostol (200 mg dos veces al día) [estudio OMNIUM], ranitidina (150 mg dos veces al día) [estudio ASTRONAUT], o placebo [estudios SCUR y OPPULENT] en prevención de ingesta de AINE asociada a problemas gastrointestinales. Se evaluó en los estudios ASTRONAUT y OMNIUM el desarrollo de úlcera gástrica o duodenal, o 10 erosiones y dispepsia de moderada a severa. Se evaluó en los estudios SCUR y OPPULENT el desarrollo de úlcera. Se muestra la proporción de pacientes que no llegaron a desarrollar lesiones en un periodo de 6 meses.

En la actualidad se han reportado complicaciones con el uso de los IBP en forma crónica como aumento en la osteoporosis, infecciones gastrointestinales, neumonías, renales y hasta la posibilidad de aumentar el riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer, todos los estudios han demostrado que son sólo eso, asociaciones, por lo que son medicamentos que se pueden usar en forma crónica sobre todo en aquellos pacientes con riesgos de úlcera.

En resumen, se deben de considerar varios factores para indicar o no el uso de medicamentos gastroprotectores en aquellos pacientes que ingieren AINE, su historia previa de úlceras o hemorragia gastrointestinal es prioridad, determinar cuál es la mejor opción de tratamiento de los AINE para manejo del paciente con la menor dosis y la menor combinación de éstos, la estrategia costo-efectividad en el uso de los IBP con el fin de evitar complicaciones que pueden llegar a ser mortales con el uso de este tipo de medicamentos.

El mejor tratamiento es el manejo adecuado de la ASA y los AINE.

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