Coordinador: Dr. Cuauhtémoc Vázquez Chávez
Tirotoxicosis
Dr. Guillermo Enrique Ruiz Velasco y Aranzolo
La tirotoxicosis es una alteración producida por exceso de hormonas tiroideas, con cambios bioquímicos y fisiológicos cuando el organismo es expuesto a niveles elevados de hormonas tiroideas.
El término hipertiroidismo específicamente describe un aumento tanto en la síntesis como en la secreción de hormonas tiroideas por parte de la glándula tiroides, no así el término toxicosis ya que esto puede producirse por la administración exógena de hormonas tiroideas.
Los efectos de las hormonas tiroideas en altas concentraciones o en concentraciones por arriba de lo normal producen múltiples manifestaciones clínicas.
Las dos principales hormonas sintetizadas y liberadas a la circulación por la glándula tiroides son: triyodotironina o T3 y tiroxina o T4, esta última, considerada una prohormona, presente en más altas concentraciones que la triyodotironina, la cual es biológicamente activa a través de su interacción con receptores nucleares, citoplasmáticos y receptores de membrana, presentes en casi todos los tejidos.
La triyodotironina regula la producción energética y la tasa metabólica tiene efectos importantes sobre las funciones hepática, cardiaca y neuromuscular. El hipertiroidismo es un padecimiento común, su prevalencia en el Reino Unido es del 2% en mujeres y del 0.2% en hombres, en Estados Unidos (EU) la incidencia es de 0.38/1 000/año y en hombres, del 0.14/1 000/año, en Escocia en mujeres 0.77/1 000 por año y de 0.14/1 000/año en hombres.
La incidencia aumenta con la edad, más en poblaciones blancas y en áreas deficientes de yodo.1
Las personas con mayor riesgo de tirotoxicosis son aquellas que padecen de bocio difuso o nodular previo, diabetes 1, enfermedades endocrinas y autoinmunes, así como con antecedentes familiares de enfermedad tiroidea, uso de medicamentos como amiodarona, interferón, interleucina 2, litio, yoduro o agentes de contraste radiológico yodados.
La causa más común de tirotoxicosis es el bocio tóxico difuso (enfermedad de Graves-Basedow), llamada así por Robert J. Graves aproximadamente en 1830, en la que un autoanticuerpo se une al receptor de TSH, de las células foliculares (IgG). La siguiente causa de tirotoxicosis es el nódulo autónomo, ya sea único o multinodular, al parecer la frecuencia de estos padecimientos está en relación con la ingesta de yodo en la zona. Generalmente el bocio multinodular tóxico se establece en pacientes que previamente tuvieron bocios multinodulares no tóxicos y los nódulos adquieren autonomía.
En la tiroiditis aguda generalmente existe la historia de una infección respiratoria previa a la presentación típica, es decir una tiroides dolorosa, con aumento de volumen y datos clínicos de hipertiroidismo; en ocasiones lo más relevante es la presencia de dolor y fiebre, habitualmente los datos del laboratorio confirman el diagnóstico: leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación y niveles de hormona tiroidea casi siempre elevados, el diagnóstico se establece con la baja captación del I131 y la imposibilidad de efectuar un gammagrama tiroideo. La tiroiditis está implicada aproximadamente en 10% de las causas de toxicosis, otras causas son el exceso de hormona tiroidea exógena, así como adenomas hipofisiarios productores de TSH [sumamente raros] (Cuadro 6).
| Cuadro 6. Causas de tirotoxicosis |
| Causas comunes |
| Enfermedad de Graves-Basedow (bocio tóxico difuso) |
| Bocio multinodular tóxico |
| Adenoma único tóxico |
| Tirotoxicosis no asociada a hipertiroidismo |
| Enfermedad inflamatoria: tiroiditis aguda |
| Administración de hormona tiroidea exógena |
| Causas raras |
| Adenoma hipofisiario secretor de TSH |
| Tiroiditis posradiación |
| Tiroiditis inducida por fármacos (amiodarona) |
| Tiroiditis infecciosa aguda |
| Infarto de adenoma tiroideo |
| Administración de fármacos que contengan yodo, medios de contraste |
| Resistencia periférica a las hormonas tiroideas |
La enfermedad de Graves-Basedow es una de las causas más comunes de tirotoxicosis y frecuentemente se asocia a otros padecimientos autoinmunes, como artritis reumatoide, anemia perniciosa, vitíligo, diabetes 1, insuficiencia adrenal autoinmune, esclerosis sistémica, miastenia grave, Sjögren y lupus eritematoso sistémico.
Los linfocitos B y T son dirigidos contra cuatro antígenos tiroideos bien conocidos: tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, bomba de yodo y el receptor de TSH, este último es el responsable de las manifestaciones del hipertiroidismo; así, la glándula se encuentra bajo una estimulación continua por autoanticuerpos circulantes contra el receptor de TSH, la tirotropina endógena se encuentra suprimida por la producción de hormonas tiroideas. Los anticuerpos estimulantes son de la subclase de la inmunoglobulina G actuando a través del 3',5' monofosfato de adenosina cíclico.
Casi el 50% de los pacientes con bocio tóxico difuso tienen una historia familiar de “disfunción” tiroidea, lo que es consistente con una fuerte influencia genética. Asimismo el tabaquismo se ha demostrado como un factor de riesgo para la enfermedad de Graves. Las enfermedades autoinmunes tiroideas tienen en su génesis condiciones multifactoriales, así como factores ambientales, los que juegan un papel en su patogenia; los factores genéticos participan en 70% en el riesgo de adquirir una enfermedad autoinmune, el resto (30%) son debidos a factores ambientales, tabaquismo, ingesta de yodo, infecciones.
El exceso de hormona tiroidea afecta casi a todos los sistemas de la economía, estos efectos son causados a través de la triyodotironina y sus efectos celulares, por transportadores específicos de membrana y la interacción en receptores nucleares que regulan la transcripción de muchos genes diferentes. La triyodotironina (T3) también tiene algunos efectos no genómicos y su exceso produce un aumento en la capacidad receptora beta adrenérgica.
Los síntomas cardiovasculares son los más prominentes, aumento de la frecuencia cardiaca y de la actividad ectópica supraventricular, la fibrilación auricular entre ellos lo que es además un predictor de mortalidad, el hipertiroidismo está asociado a un aumento de la mortalidad cardiovascular, eventos tromboembólicos, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia cardiaca.
La pérdida de peso es una constante (es importante hacer notar que los pacientes generalmente conservan el apetito), asimismo, puede existir diarrea o hiperdefecación, ansiedad, insomnio, disnea para medianos y pequeños esfuerzos, diaforesis (mecanismo para la pérdida de calor) entre otras tantas manifestaciones. Existen casos bien documentados de cuadros de psicosis por toxicosis, existe aumento en el tráfico de impulsos en el sistema nervioso central.
La determinación de TSH sérica tiene la más alta sensibilidad para el diagnóstico de tirotoxicosis, la exactitud diagnóstica mejora si al mismo tiempo se determina T4L. La concentración de T4L está elevada en todos los casos de hipertiroidismo; sin embargo, en los casos de toxicosis por T3 deberá de determinarse también esta hormona, aquí habrá que hacer mención nuevamente de los casos de hipertiroidismo subclínico o limítrofe donde solamente se encuentra abatida la TSH y los niveles de hormonas periféricas son normales.
Si un paciente tiene elevación en los niveles de T4L y la TSH está abatida, no es necesario recurrir a otras pruebas para establecer el diagnóstico de tirotoxicosis, la causa subyacente de la misma, se debe determinar recurriendo al gammagrama tiroideo (con I131 o cT99) [contraindicado en embarazo y/o lactancia], así como al ultrasonido. En caso de sospecha de tiroiditis aguda, la captación de Il3l y el gammagrama son procedimientos muy útiles que sirven para poner en evidencia el diagnóstico mencionado.
El gammagrama tiroideo igualmente rinde información en caso de la presencia de un nódulo hiperfuncionante o de varios nódulos (multinodular). En el caso del bocio tóxico difuso, se podrá observar una glándula hipercaptante, sin defectos de captación y de nódulos, la captación de I131 está aumentada.
La tirotoxicosis tiene múltiples causas, manifestaciones clínicas y terapias potenciales, por ende, el tratamiento adecuado requiere de gran exactitud diagnóstica, así como de las condiciones médicas coexistentes. Por último, no deberá soslayarse la opinión del paciente acerca de los diversos métodos de manejo.
La prevalencia del hipertiroidismo en algunos países como Estados Unidos (EU) es del orden del 1.2% (0.7% para las condiciones denominadas subclínicas y el 0.5% para el hipertiroidismo manifiesto), aquí habrá que recordar que la etiología más común es la enfermedad de Graves-Basedow o bocio tóxico difuso, en segundo lugar el bocio tóxico multinodular y luego el adenoma único tóxico.
Para valorar el tratamiento se deben de tener en mente los siguientes aspectos:
A continuación, algunas consideraciones acerca del hipertiroidismo denominado subclínico y la justificación para su tratamiento.
Se ha demostrado que el hipertiroidismo subclínico (TSH subnormal) es causante de fibrilación auricular en personas de más de 60 años de edad, así como pérdida de masa ósea en mujeres posmenopáusicas. En individuos de más de 65 años de edad (TSH en rango de 0.1 a 0.5 µUI/L) se asoció con el 41% de aumento de todas las causas de mortalidad, el riesgo depende de la edad del diagnóstico, con aumento significativo después de los 60 años de edad, especialmente en hombres; todo ello sugiere que esta entidad debería de tratarse aun en pacientes asintomáticos.
La pérdida de la masa ósea ocurre no sólo en mujeres posmenopáusicas, sino también en premenopáusicas; se ha sugerido que la TSH por sí misma tiene un efecto inhibitorio sobre la función de los osteoclastos.2 Así pues, puntualizando, el hipertiroidismo subclínico se define como la incidencia de TSH baja en presencia de niveles normales de T4L y T3L, este diagnóstico bioquímico está presente en cerca del 0.5 al 3% de la población, en muchos pacientes su significado es incierto, algunos revierten a un estado tiroideo normal, las tasas de progresión al hipertiroidismo clínico han sido del 0.6 al 3.7% por año, de los pacientes observados, a pesar de todo lo documentado, en adultos mayores el manejo no está definido.3,4
El hipertiroidismo se asocia con un aumento en el consumo de oxígeno, disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial, elevado consumo de ATP intracelular, aumento en la producción de ROS, moléculas altamente reactivas debido a que contienen electrones impares, éstas incluyen formas reducidas de oxígeno, como peróxido de hidrógeno (H2O2), radicales hidroxilo, así como aniones superóxido; estas sustancias actúan como agentes oxidantes, perturbando las reacciones intracelulares y produciendo daño a las estructuras celulares, incluidas membranas, proteínas celulares, lípidos y ácidos nucleicos.
En condiciones fisiológicas un sistema antioxidante defiende a las células del daño producido por estas sustancias, este sistema incluye enzimas como superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa y vitaminas ácido ascórbico y tocoferol.5
Después de la confirmación bioquímica de la enfermedad, se tienen en la actualidad tres posibilidades para el tratamiento: fármacos antitiroideos (metilmazol y propiltiouracilo), I131 y cirugía. Al parecer en la actualidad la elección del tratamiento varía de acuerdo a varios factores; citaré que en EU la terapia con I131 es preferida sobre los antitiroideos, los cuales son más favorecidos en Europa y países asiáticos.6
Algunos datos recientes han mostrado un aumento en la utilización de tionamidas en EU, lo que sugiere una mayor inclinación hacia el tratamiento farmacológico, obviamente el manejo deberá de individualizarse, considerando tasas de remisión, posibilidades de embarazo, tamaño del bocio, adherencia al tratamiento y factores personales del paciente.
Las tionamidas son los fármacos de elección para el tratamiento de la tirotoxicosis, en México solamente contamos con metimazol en el comercio.
Farmacológicamente su principal acción es inhibir la organificación del yodo a la molécula de tirosina y el acoplamiento de las yodotironinas, de ello la síntesis de hormona tiroidea; mencionar que el propiltiouracilo inhibe la desyodación periférica de T4 a T3.
Adicionalmente a su efecto inhibitorio en la síntesis de hormonas tiroideas, las tionamidas tienen efectos inmunosupresores, en la actualidad se prefiere en condiciones normales el uso del metimazol sobre el propiltiouracilo debido a su hepatotoxicidad. Los fármacos antitiroideos pueden emplearse a corto y a largo plazos (a corto plazo como preparación al uso de I131 y a largo plazo con la intención de obtener una recidiva de la enfermedad). La dosis recomendada de metimazol puede oscilar entre 10 y 30 mg diarios; sin embargo, las dosis deben ajustarse a la gravedad del cuadro, habrá, pues, pacientes que puedan requerir dosis mayores, así los valores de hormonas tiroideas en sangre se normalizarán entre 8 y 12 semanas.
El metimazol impide la formación de hormona tiroidea de novo pero no así la liberación de la hormona “preformada”, la cual continuará su liberación hacia el torrente circulatorio hasta agotarse la reserva, de esta forma la función tiroidea deberá de analizarse cada 6 a 8 semanas aproximadamente, en caso necesario las dosis deberán de disminuirse o aumentarse, procurando mantener la TSH y la T4L dentro de la normalidad. Debe tenerse en mente que la TSH puede permanecer abatida por semanas o aun meses después que la T4L se encuentre dentro de la normalidad, lógicamente en casos de toxicosis por T3, ésta deberá de cuantificarse junto con el resto de hormonas.
Si el objetivo del tratamiento con tionamidas es la remisión de la enfermedad, deberán de utilizarse al menos por un periodo de 1 año ya que cursos de tratamiento de menor duración se asocian a mayores recidivas del padecimiento. Se define la remisión como la presencia de función tiroidea normal después de 1 año de suspendido el tratamiento. En ocasiones ha sido necesario mayor tiempo de tratamiento aun por espacios de 2 años y más para lograr la remisión.
Las tasas de remisión con fármacos antitiroideos oscilan entre el 30 y el 50% o más de acuerdo con diversos observadores.6 Los factores que pueden predecir una baja tasa de remisión son: falta de adherencia al tratamiento, grandes bocios (mayores de 60 g) [tener en consideración que una glándula normal pesa cerca de 25 g], gran toxicidad, tabaquismo, altas concentraciones de anticuerpos antitiroideos.
Los efectos colaterales ocurren aproximadamente en un 3%, la agranulocitosis (definida como una cuenta menor de 1500 neutrófilos) es la más temida de las complicaciones por el uso de tionamidas y ocurre entre el 0.2 y el 0.5% de los pacientes, casi siempre se presenta al principio del tratamiento (2 a 3 meses) y es independiente de la dosis, es decir, es una reacción de idiosincrasia, por ello el paciente deberá de ser advertido y notificar en caso de fiebre y/o malestar de garganta.
Efectuar biometrías hemáticas frecuentes tiene poco soporte debido a la velocidad con la que se instala el cuadro referido. Otra complicación es la posibilidad de colestasis, reversible al suspender el tratamiento. Es importante aquí mencionar que el propiltiouracilo es capaz de provocar hepatitis fulminante con la muerte consecuente del paciente, todo ello lleva a la recomendación de no utilizarlo a menos de que se trate de una paciente embarazada en el primer trimestre de la gestación, ya que el uso de tionamidas en esa etapa del embarazo se ha asociado con anomalías (aplasia cutis).
En caso necesario, cuando las manifestaciones cardiovasculares son prominentes (taquicardia) el uso de betabloqueadores tiene un lugar bien definido ajustando la dosis a las necesidades del paciente (cuadro clínico), por ejemplo, propranolol en dosis de 30 a 120 mg/día. Habrá que tener en mente las contraindicaciones para el uso de estos fármacos: asma bronquial, insuficiencia cardiaca, enfermedad de Raynaud.
Puede ser utilizado como primera línea de tratamiento en casos de recidiva, alergia al metimazol o pacientes con bocios mayores de 60 g. Se deberá de tener en mente que esta modalidad de tratamiento produce un efecto destructivo en la glándula tiroides, los niveles de anticuerpos antitiroideos, no sólo no mejoran con esta modalidad, sino que al contrario, se ha visto que aumentan. Las contraindicaciones son la presencia de embarazo o lactancia, o un embarazo deseado en los próximos 6 meses, así como la sospecha de un cáncer coexistente.
Se dispone de varias fórmulas para calcular la dosis, pero existen varios factores que influyen en su eficacia, como puede ser la captación del I131 en el momento de su administración. Un factor no controlado será la susceptibilidad del tejido tiroideo en cuestión, así se han utilizado dosis “fijas” que oscilan desde los 5 mCi hasta los 30 mCi. El I131 es seguro y eficaz, se ha utilizado por más de 60 años. Habitualmente más del 60% de los pacientes están hipotiroideos a los 8 meses o antes, después de su administración. Es necesario tener en mente que el efecto máximo de una dosis de I131 se alcanza hasta 12 semanas después de su administración y no deberá de administrarse una segunda dosis hasta pasados 6 meses.
En la actualidad, en casos de bocio tóxico difuso no tiene una indicación clara pero deberá de tenerse en mente que el paciente debe estar eutiroideo para el tratamiento quirúrgico.
En el caso del bocio multinodular tóxico o del adenoma único tóxico no existe la remisión con el uso de antitiroideos a corto o largo plazo, por ende, sólo un tratamiento destructivo como el uso del I131 es el indicado para su manejo. Habitualmente se requiere dosis mayores que podrán oscilar entre 10 y 30 mCi en una sola dosis y posteriormente la observación hasta lograr el eutiroidismo, en caso de no lograrse una segunda dosis después de 6 meses de administrada la primera, podrá llevarse a cabo.
Los casos de tiroiditis aguda se deberán de tratar sintomáticamente, analgésicos y betabloqueadores en caso necesario, las tionamidas no tienen ningún lugar ya que la disrupción del folículo ha liberado la hormona tiroidea preformada. En casos especiales de poca respuesta a los antiinflamatorios no esteroides, la dexametasona es una buena alternativa, no debe aconsejarse su uso rutinario.